Вероятность «невероятного»

Многие люди плохо понимают вероятности — в частности, легко недооценивают вероятность случайных совпадений. Психолог Питер Брюггер показал, что когда люди пытаются мысленно воспроизвести случайную серию бросков шестигранного кубика, они стараются не называть шестерку после шестерки, пятерку после пятерки и так далее. В итоге названные ими как бы случайные последовательности легко отличить от настоящего случайного распределения.

Но не эта ошибка в восприятии вероятностей нас сейчас интересует. Лауреат Нобелевской премии по экономике за работы по психологии Даниэль Канеман подробно изучил и описал когнитивное искажение, которое называется «нечувствительность к априорным вероятностям».

Поэтому когда люди слышат два факта:

• эпидемия коронавируса SARS-CoV-2 началась в Ухане
• и в этом городе есть лаборатория, где изучают коронавирусы,

никто уже не задается вопросом о том, насколько часто происходят небезопасные контакты между людьми и носителями вирусов в природе и в лабораториях. А ведь именно с этого надо начинать рассуждения, а уже потом учитывать другие факторы.

В Википедии есть страничка, где собраны все известные случаи лабораторных инцидентов с опасными патогенами начиная с 1903 года. Их несколько десятков. Про некоторые ведутся споры, про какие-то мы, наоборот, можем не знать. Но нас интересует примерная оценка сверху. Пусть будет 100 случаев. Разумеется, во всех этих случаях речь шла не о новых патогенах, а об уже известных, которые создала природа и которые исследовались учеными. SARS-CoV-2 был бы первым новым вирусом, сбежавшим из лаборатории, а также первым вирусом, сбежавшим из лаборатории в Ухане, но не будем это учитывать.

Итак, предположим, что у нас имеется сотня контактов, приведших к заражению человека патогеном в лаборатории.

Теперь для сравнения возьмем какой-нибудь вирус, который может передаться человеку исключительно от животных. Например, вирус бешенства. С 1960 по 2014 год только в Китае зарегистрировано более 120,000 случаев этого заболевания. Это 120,000 случаев передачи вируса от животного к человеку — небезопасных контактов, приведших к заражению. И это только для одного вируса из сотен известных, причем не с самым простым способом передачи (это вам не воздушно-капельный путь). Оценить все небезопасные контакты между человеком и животными проблематично, но даже одного примера с бешенством достаточно, чтобы сказать: 

Само наличие лаборатории в предполагаемом месте начала эпидемии кажется слишком уж невероятным совпадением, пока мы не учтем, что Ухань — девятый по размеру город в Китае. Причем в Китае насчитывается по меньшей мере 62 лабораторных комплекса, в которых более 112 индивидуальных лабораторий уровня биобезопасности BSL-3 (для работы с опасными патогенами). Иными словами, случись эпидемия не в Ухане, а, скажем, в Пекине, рядом нашлась бы лаборатория, вызывающая подозрения. Да, в Пекине есть лаборатория, где изучают коронавирус, вызывающий атипичную пневмонию. Более того, в Пекине случалась утечка вируса атипичной пневмонии. Несколько человек заразилось, Китай утечку признал. Поэтому такая лаборатория была бы под еще бо́льшим подозрением.

Аналогичные лаборатории есть в Нанкине, Ханчжоу и других крупных городах. В некоторых лабораториях сейчас работают над изучением вакцин от SARS-CoV-2, в том числе в Шанхае. Список неполный, но мы уже покрыли существенную часть крупнейших городов, где есть лаборатории, оснащенные всем необходимым для изучения опасных коронавирусов. Был бы вирус, а лаборатория найдется.

Напомню читателю про ошибку техасского стрелка. Тот сначала стрелял не прицеливаясь, а потом обводил мишень вокруг дырки от пули, создавая иллюзию собственной феноменальной меткости. Так и с лабораториями.

Надо ли говорить, что даже лаборатория уровня BSL-2 (не самый высокий уровень биобезопасности) требует того, чтобы ученые работали в маске, закрывающей лицо и глаза, в перчатках, под тягой с ламинарным потоком, с доступом к автоклаву и специализированными системами утилизации мусора, а также регулярно проходили медицинское обследование. В то время как в Китае (включая Ухань) существует на порядки больше «лабораторий» «уровня BSL-0»: рынков, питомников, где животных сваливают сотнями в тесные помещения и клетки, вскрывают и потрошат на глазах у покупателей, нередко пренебрегая всеми правилами санитарной безопасности. А есть еще животные фермы, бродячие животные, ну и дикая природа.

Искусственная природа вируса не доказана

Мне скажут, что никто не нашел в природе предка SARS-CoV-2. Однако предок этот там есть, независимо от того, утек вирус из лаборатории или нет. По той простой причине, что ученые не создают вирусы с нуля. Они используют какие-то известные вирусы, меняют их. Но SARS-CoV-2 из известных вирусов не создать в разумные сроки. Значит, есть неизвестный. В природе он существует с вероятностью, близкой к 100%. В лаборатории — совершенно не факт. Так что возражение это совершенно нерелевантное.

Разумеется, все это имело бы мало значения, если бы у нас появились свидетельства в пользу того, что вирус создан искусственно. Признаки генной инженерии. Такие свидетельства предлагали самые разные авторы: 

• в SARS-CoV-2 находили фрагменты, якобы идентичные ВИЧ,
• утверждали, что в его белках есть четыре подряд электрически заряженные аминокислоты, якобы нарушающие законы физики,
• что в нем есть фрагменты генома человека,
• что он является химерой двух известных вирусов или двух других известных вирусов,
• что его фуриновый сайт имеет признаки вмешательства генных инженеров,
• что вирус не заражает летучих мышей,
• что вирус создали в 2015 и даже в 2008 году и так далее.

Но все эти аргументы оказались ошибочными и подробно разбирались специалистами. Я создал онлайн-документ, где можно ознакомиться с версиями и опровержениями, а также с источниками других утверждений в этой статье.

Разбирать такие аргументы я уже немного устал, поэтому для разнообразия приведу, наоборот, несколько доводов в пользу природного происхождения вируса, помимо высокой априорной вероятности такого события и отрицательного результата тестирования на антитела сотрудников Уханьского института вирусологии (по заявлениям китайцев, которым желающие могут не доверять).

У коронавируса SARS-CoV-2 есть несколько наиболее интересных для ученых характеристик.

• Это, во-первых, связывание с рецептором ACE2 человека.
• Во-вторых, наличие фуринового сайта, который позволяет его S-белку активироваться ферментом фурином, что помогает вирусу заражать самые разные клетки.
• В-третьих, умение уходить от иммунной системы за счет так называемого гликанового щита.

Рецепторы ACE2 — это, можно сказать, точка проникновения вируса в наши клетки, и SARS-CoV-2 неплохо приспособлен к нашему ACE2. Но приспособлен неидеально. В частности, в так называемом новом индийском штамме появляется мутация E484Q, которая, видимо, улучшает связывание с человеческим рецептором ACE2. Но, что интересней, эту неидеальность можно было заранее предсказывать современными вычислительными методами.

В то же время SARS-CoV-2 прекрасно связывает ACE2 массы других видов млекопитающих. Показано, что вирусом могут заражаться кошки, собаки, норки, хорьки, львы, тигры, пумы, леопарды, ягуары, гориллы, енотовидные собаки, летучие мыши. Похожий вирус нашли у панголинов. Это говорит о том, что вирус обладает хорошим потенциалом для перескакивания с одного вида к другому, что намекает на его природное происхождение.

Фуриновый сайт SARS-CoV-2 состоит из четырех аминокислот RRAR. Генные инженеры обычно работают с сайтами, которые уже изучались. Так проще гарантировать результат. До появления SARS-CoV-2 каноническим фуриновым сайтом считался RX[R/K]R, что отражено в научных публикациях. В третьей позиции здесь либо аминокислота R (аргинин), либо K (лизин), но не A (аланин), как у SARS-CoV-2. И действительно, если мы посмотрим на работы реальных генных инженеров, которые встраивали фуриновый сайт в белки коронавирусов, то они всегда следовали правилу RX[R/K]R: RRKR, RSRR, RTKR. Но не RRAR.

А вот в природе у коронавируса кошек есть фуриновый сайт, идентичный тому, что у SARS-CoV-2, потому что природа использует метод проб и ошибок, а не разумный дизайн, а также не пытается опубликовать статью в журнале Nature. Но не это самый сильный аргумент от фуринового сайта в пользу природности SARS-CoV-2. Опыты по культивированию вируса в клеточных линиях показали, что в таких условиях фуриновый сайт либо меняется, либо утрачивается, будто он не просто бесполезен, а даже вреден. Известный факт: условия эволюции в клеточных линиях, с которыми работают ученые, отличаются от природных. И SARS-CoV-2 приспособлен не к культуре, а к животным.

Аналогична история с гликановым щитом — механизмом ухода от иммунной системы. В типичной клеточной культуре иммунной системы нет, поэтому вирусу нет смысла создавать систему ухода от нее. А если такая система уже была, то ее можно и потерять без ущерба для способности размножаться. Теоретически можно представить экзотичные условия культивирования зараженных клеток, где это правило нарушалось бы, но мы видим, что версия лабораторной утечки набирает все больше и больше допущений, каждое из которых должно оказаться верным, чтобы вирус получился таким, каким он получился.

Как эволюционируют вирусы

Наконец, решая для себя вопрос о происхождении вируса, мы с коллегами первым делом посмотрели на то, как SARS-CoV-2 мутировал перед тем, как передаться человеку. Генетические тексты состоят из четырех букв: A, T, G и C (или A, U, G и C, если речь про молекулы РНК). И вот эти буквы меняются друг на друга, но с неодинаковыми вероятностями. Сравнив геномы SARS-CoV-2 и его ближайших родственников, мы показали, что относительные частоты мутаций в его недавней эволюции с точностью до статистической погрешности совпадают с мутационным профилем в эволюции коронавируса SARS-CoV-1 атипичной пневмонии. То есть 

Зато после того как SARS-CoV-2 передался человеку, мутационный профиль вируса резко изменился. В 10 раз выросла доля G-U-мутаций. Раньше этого не было, а теперь есть. Как такое можно объяснить? Нам на ум пришла только одна гипотеза. G-U-мутации учащаются под воздействием окислительного стресса. SARS-CoV-2 вызывает сильный окислительный стресс в клетках человека. А вот у летучих мышей существует механизм подавления окислительного стресса. Это позволяет летучим мышам быть рассадниками вирусных инфекций, которые они сами переживают практически без симптомов. 

Если кто-то знает иное объяснение такому избытку мутаций, я буду признателен за просвещение, но ничего другого мне никто из коллег пока не предложил.

Нулевая гипотеза — не единственна, но наиболее вероятна

В сухом остатке, единственный реальный аргумент, который свидетельствует в пользу лабораторной утечки вируса, — близость Уханьского института вирусологии к предполагаемому месту начала эпидемии. Слабость этого аргумента я пояснил выше. Более того, строго говоря, мы не знаем, где произошло первое заражение человека, и можем лишь прикинуть дату (середина ноября 2019 года, судя по молекулярным часам).

Вирус имеет латентный период в несколько дней, когда инфицированный человек не заразен для окружающих. За два дня человек мог приехать из совершенно другого города или деревни, где контактировал с животными, никого не заразил по дороге, потом он выспался и, все еще не проявляя симптомов, проехался на метро, заразив несколько человек, а потом пошел торговать на Уханьском рынке, заражая ничего не подозревающих покупателей.

Нечто похожее уже случилось раньше, во время эпидемии атипичной пневмонии. Первым пациентом был фермер из города-миллионника Фошаня. Источник вируса сначала отнесли к циветтам, которые в Азии считаются деликатесом и потому продаются на рынках. Годы спустя было доказано, что изначально вирус эволюционировал в летучих мышах в провинции Юнань, в тысяче километрах от Фошаня.

Приведенное мной объяснение крайне простое, непротиворечивое и правдоподобное. Но кому оно нужно, если публика жаждет не научного подхода, а сенсаций, детективов и поиска виноватых.