Только в гене спайк-белка он несет больше 30 значимых мутаций, то есть таких, которые приводят к изменению последовательности кодируемого этим геном белка. Еще около дюжины значимых изменений находятся в генах других белков. Ученые используют изменения в геномах различных версий SARS-CoV-2 для того, чтобы строить фамильное дерево коронавируса. Чем больше отличий в геноме — тем дальше будут располагаться ветки такого дерева. И если взглянуть на ту часть дерева, к которой относится омикрон (в общепринятой классификации вариантов коронавируса PANGO, основанной как раз на генетической удаленности, он называется B.1.1.529), мы увидим, что ведущая к нему ветка заметно длиннее остальных. Иными словами, омикрон генетически очень отличается даже от ближайших соседей. Родственные отношения других вариантов выглядят иначе: они отпочковываются от общего предка и постепенно удаляются друг от друга. Омикрон со всеми своими мутациями появился как бы вдруг.

Зачем омикрону столько мутаций

Каждая мутация, в результате которой одна аминокислота меняется на другую, выпадает или, наоборот, добавляется, приводит к изменениям той или иной части белка, в котором происходят эти изменения. В случае спайк-белка это означает, что измененная часть может стать невидимой для антител, выработанных у вакцинированных или у тех, кто переболел другими штаммами коронавируса. Антитела очень точно узнают «свои» поверхности спайка и прикрепляются к ним. Смена формы белка может привести к тому, что они потеряют свою липкость и не смогут выполнять защитные функции. Именно с этим связано одно из главных опасений экспертов: изменений в спайк-белке омикрона так много, что значительная часть антител, эффективных против существующих штаммов, могут оказаться бесполезны против омикрона — они просто не будут узнавать его спайк-белок.

Но это еще не все. Появление мутаций — естественный и необходимый процесс для любых живых и квазиживых существ вроде вирусов. Большинство мутаций не дает носителю никаких преимуществ, многие и вовсе оказываются вредными и тогда их обладатель рискует погибнуть сразу или проиграть конкуренцию более приспособленным соперникам. Но некоторые мутации дают вирусу какие-нибудь преимущества — например, благодаря им он может более эффективно заражать клетки. В этом случае носители таких мутаций будут размножаться успешнее остальных и постепенно вытеснять их. Уход от антител — один из вариантов такого преимущества, но есть и другие.

Часть мутаций омикрона мы уже видели у существующих вирусных вариантов, и они позволяют вирусу вытеснять конкурентов без ухода от антител. Например, благодаря мутации P681R вирус намного лучше подставляет спайк-белок клеточному ферменту под названием «фурин». Этот фермент расщепляет спайк, что необходимо вирусу для дальнейшего проникновения в клетку. Мутация N501Y встречалась, в частности, у варианта альфа, и она помогает вирусу легче заражать клетки и эффективнее передаваться от зараженного к зараженному. 

например, изменения в вирусной полимеразе, ферменте, отвечающем за копирование его генома, могут увеличивать скорость ее работы, а изменения в других белках помогать патогену быстрее собирать вирусные частицы или лучше обманывать иммунную систему.

Проверка

Однако наверняка утверждать, что все эти мутации будут работать так же, как у других штаммов, пока нельзя. Каждая мутация немного меняет форму того или иного фрагмента белка, и если таких изменений оказывается много сразу, конфигурация белка может поменяться не так, как в случае, когда все эти мутации встречаются по одной. Узнать, как работают мутации в новом окружении, то есть в сочетании с другими мутациями, можно только экспериментально. Например, чтобы понять, научился ли новый вариант лучше ускользать от антител, ученые добавляют вирус или его эрзац под названием «псевдовирус» к культуре клеток одновременно с сывороткой вакцинированных или переболевших. Если антитела из сыворотки сохраняют эффективность, размножение вируса в культуре будет подавлено. Если же вирус изменился настолько, что значительная часть антител перестала узнавать его, сыворотка либо вовсе не будет мешать патогену распространяться, либо для этого придется добавлять ее в намного больших количествах.

Например, сыворотка вакцинированных мРНК-вакцинами подавляет размножение ранних штаммов вируса даже при разбавлении в пять тысяч раз, размножение штамма дельта — уже при разбавлении максимум в 600 раз. Несмотря на восьмикратное падение эффективности, у вакцинированных и переболевших все еще остается большой запас действенных антител. 

представители Moderna уже заявили, что технически этот процесс займет около трех месяцев. Сколько времени потребуется для испытаний вакцины, отладки производства и логистики, пока неясно, но очевидно, что речь будет идти минимум еще о нескольких месяцах. Но первые результаты экспериментов по проверке эффективности сывороток можно ожидать в течение двух-трех недель — это время потребуется главным образом для того, чтобы нарастить нужное количество вируса или создать псевдовирус омикрона, то есть вставить в геном безопасных вирусов, рутинно используемых в лабораториях, ген спайк-белка B.1.1.529.

Свойства омикрона, не связанные со спайком, проверить сложнее, это пока не сделано для большинства таких изменений, известных по другим вирусным вариантам. Поэтому оценивать, например, патогенность B.1.1.529 придется по итогам наблюдений за пациентами. Пока у нас есть лишь отрывочные данные — отчасти потому, что прошло слишком мало времени с начала распространения омикрона. С другими вариантами коронавируса тяжелая стадия болезни начинается в среднем в конце второй недели с момента появления симптомов. Если ковид, вызываемый омикроном, сохраняет ту же динамику, в ближайшие дни мы начнем получать данные о загрузке реанимаций. Пока в Гуатенге, провинции ЮАР, где зарегистрировано больше всего пациентов с омикроном, загрузка больниц за две недели выросла в два раза, но поступление в палаты реанимации изменилось незначительно. Впрочем, до прихода B.1.1.529 ситуация с коронавирусом в стране была очень спокойной, так что рост стартовал с низкой базы. Для более точного понимания, как много людей попадают в больницы, нужно подождать еще несколько недель.

Южноафриканский врач Анжелика Кутзее, которая, как сообщается, первой обратила внимание на новый вариант коронавируса, заявила, что пока большинство ее пациентов, заразившихся B.1.1.529, болеют легко. Эта новость широко разошлась, однако пока у нас нет фактических данных, которые могли бы подтвердить или опровергнуть это заключение. Свои выводы Кутзее сделала на основе наблюдений за очень маленькой выборкой больных, большинство из которых составляли молодые мужчины. При этом основная доля тяжелого течения и смертей от ковида приходится на старшую возрастную группу. Учитывая лаг между заражением и утяжелением симптомов, для получения релевантной информации необходимо подождать еще несколько недель, когда достаточно большое количество заразившихся пересекут временную границу потенциального ухудшения. 

К тому же в последние дни появились тревожные новости, которые пока не имеют внятного объяснения: хотя пока доля зараженных, которым требуется лечение в стационаре, не отличается от того, что мы наблюдали с другими штаммами, среди госпитализированных необычно много детей младше двух лет. 

И в целом в округе Тшване, где наблюдается больше всего случаев заражения омикроном, на данный момент в больницы поступает значительно больше молодых людей, чем это было в предыдущие коронавирусные волны. С чем связан такой возрастной перекос, сейчас сказать сложно. Не исключено, что причиной необычной перепредставленности в больницах нестарых пациентов с ковидом является вакцинация, точнее, ее отсутствие. В провинции Гаутенг привито около 36% населения, и чаще это люди в возрасте. Хотя у молодых южноафриканцев нередко есть антитела к коронавирусу после болезни, возможно, они дают худшую защиту. Но наверняка утверждать что-то можно будет после того, как появится статистика по вакцинному статусу или наличию антител после болезни у заболевших и отдельно у госпитализированных. Хорошей новостью будет, если выяснится, что легкое течение коррелирует с иммунизацией или болезнью в прошлом.

Наконец, врачам важно понять, работают ли при вызванном омикроном ковиде схемы лечения, используемые при заражении другими штаммами. Особенно это касается лекарств, используемых на ранних стадиях болезни для предотвращения тяжелого течения: моноклональных антител против самых уязвимых мест спайк-белка и препаратов молнупиравир от компании Merck и паксловид от компании Pfizer. Самые большие опасения касаются антител: они специально подобраны для узнавания определенных мест спайк-белка, и если именно эти места изменятся из-за многочисленных мутаций B.1.1.529, антитела против них не будут иметь эффекта. Провоцирующий мутации в вирусной РНК молнупиравир и блокирующий работу одного из важнейших для вируса ферментов паксловид нацелены не на спайк-белок, а значит, вероятность, что они сохранят работоспособность, куда выше, так как мутаций в других вирусных генах у омикрона относительно немного.

Еще одна деталь, без которой невозможно составить полную картину опасности омикрона, — это его заразность. Частично ответ на этот вопрос можно получить, сравнивая скорость распространения вируса в культуре клеток, но главные данные, на которых эпидемиологи строят свои оценки, — это сведения о том, сколько человек в среднем заражает один инфицированный, сколько людей, которые потенциально могут заразиться от него, действительно заражаются (этот параметр называется secondary attack rate, вторичный уровень атаки, и он позволяет оценить реальную «липучесть» вируса), сколько дней проходит между двумя последовательными заражениями, в течение какого времени инфицируемый может заражать других людей и так далее. К сожалению, для полноценного сбора такой информации в стране должна быть хорошо отлажена система отслеживания контактов и тестирования, чего про Южную Африку сказать нельзя. Однако косвенные данные о количестве РНК коронавируса в верхних дыхательных путях зараженных, получаемые при ПЦР-тестировании, указывают, что вирусная нагрузка в рото- и носоглотке инфицированных после заражения возрастает до существенных значений очень быстро. 

Мировая проблема

Как и при появлении других опасных штаммов, например альфы, омикрон моментально разошелся по миру. К 1 декабря случаи заражения им детектировали в 20 странах, причем как минимум в Германии и Шотландии имела места передача вируса людям, которые в последнее время никуда не уезжали из страны. Иначе говоря, вирус уже начал самостоятельно распространяться в странах за пределами очага первичного заражения. Вероятно, в ближайшие дни не связанная с ЮАР передача будет детектирована и в других государствах, так как многие из тех, у кого позже был обнаружен омикрон, не соблюдали положенные карантины после возвращения из Африки. По счастью, для того, чтобы определить B.1.1.529, не нужно проводить полную расшифровку генома вируса: как и у штамма альфа, у омикрона выпал кусочек генома, на который нацелены многие из существующих систем для ПЦР-тестирования. Быстрые тесты также видят омикрон, так как в них для выявления используются антитела не только к спайк-белку, но и к нуклеокапсидному N-белку, который у B.1.1.529 не отличается от других штаммов.

Несчастливый случай

Наблюдая панику, которую омикрон вызвал как в правительствах, так и в экспертной среде, невозможно не задаться вопросом: откуда он такой взялся? Почему так радикально отличается от всех других коронавирусных вариантов и могли ли ученые предсказать его появление? И как раз на эти вопросы сегодня можно ответить с достаточной долей уверенности, хотя проверить этот ответ вряд ли получится. По мнению большинства экспертов, омикрон появился в организме человека с каким-либо иммунодефицитом. 

В итоге вирус месяцами размножается в телах таких людей, выступая постоянным раздражителем для иммунной системы. Она не может расправиться с SARS-CoV-2, но тем не менее пытается это сделать, в том числе вырабатывая против него антитела.

В результате вирус получает идеальные условия для стремительной эволюции: антитела хозяина постоянно преследуют его, с одной стороны, уничтожая самых неприспособленных, а с другой — стимулируя размножение тех вирусных частиц, которые в результате мутаций стали чуть лучше уходить от них. Против измененных вирусов иммунная система также попытается сделать антитела, и цикл повторится. В норме для прохождения всех этих циклов отбора вирусу приходится перепрыгивать с человека на человека, что далеко не всегда заканчивается успехом. В организме пациента с ослабленным иммунитетом патоген получает возможность эволюционировать без помех.

Именно по такому принципу — регулярные атаки слегка недостаточным количеством антител — построены лабораторные эксперименты, в ходе которых ученые выясняют, как сильно может измениться исходная конструкция вируса под давлением отбора. Такие опыты на реальных вирусных штаммах признаны опасными и де-факто запрещены — но что делать в случае, когда такой отбор идет в живом человеке? Еще в начале эпидемии эксперты предупреждали, что людям с иммунодефицитами, у которых наблюдается многомесячная персистенция вируса, необходимы особые условия, в частности, они должны тщательно соблюдать меры защиты. Всегда ли эти предписания соблюдались в Африке — вопрос, скорее, риторический.

Вероятность, что новый вариант сформируется именно таким способом, была всегда, но на фоне гегемонии дельты казалось, что шансы на реализацию такого сценария по сравнению с постепенными мутациями дельты малы. Однако живые и квазиживые системы хитроумны и заточены на оптимальное приспособление, поэтому реальные, хоть и маловероятные сценарии не стоит сбрасывать со счетов. Впрочем, мы не знаем, какой процент людей в мире с серьезными иммунодефицитами заражены коронавирусом и насколько строго они изолируются: очень может быть, что мы занижали риск такого развития событий просто из-за недостатка данных.

В конце концов, необычный способ зарождения может оказаться нам на благо. Если антитела пациента Х, в котором сформировался омикрон, были не самыми лучшими — что вероятно, учитывая иммунодефицит — B.1.1.529 по-прежнему будет уязвим для эффективных антител, которые производит организм здоровых людей. Тогда высокая заразность омикрона была бы нам на руку: 

Если же выяснится, что омикрон способствует более тяжелому течению, уходит от антител и заражает людей лучше дельты, ситуация становится действительно неприятной. В этом случае придется экстренно переделывать вакцины и снова проводить всеобщую кампанию по вакцинации, причем, возможно, что и двумя вакцинами, так как не факт, что вакцина против омикрона будет эффективна против дельты — что выглядит как минимум непростой задачей, учитывая не только мощные антивакцинаторские настроения, но еще и экономические и логистические сложности. Обязательная вакцинация и новые локдауны в такой ситуации становятся практически неизбежными. Остается надеяться, что все же омикрону не удалось окончательно стать невидимым для антител, выработанных после вакцинации и заражения другими штаммами: в этом случае нынешняя паника окажется всего лишь предупредительным выстрелом.

Ирина Якутенко — специально для «Новой»